МЕПАН-синдром ⇐ Васина Википедия

[wiki_de]

'''Нейродегенерация, связанная с белком митохондриальной еноилредуктазы''' ('''MePAN''', '''MEPAN'''), также известная как '''синдром МЕПАН''', представляет собой редкое генетическое митохондриально|митохондриальное метаболическое нарушение.
== Симптомы и признаки ==
В литературе описаны следующие симптомы и признаки:
* Дистония
* Хорея (медицина)|Хорея
* Атаксия
* Дизартрия
* Атрофия зрительного нерва
* Нистагм
* Аномалии базальных ганглиев при магнитно-резонансной томографии|МРТ

Двигательное расстройство обычно начинается в раннем детстве, обычно в возрасте от 1 до 6,5 лет, и состоит преимущественно из дистонии, которая может сопровождаться хореей и/или атаксией. Дизартрия все больше ухудшает беглость и разборчивость речи. Атрофия зрительного нерва имеет тенденцию развиваться позже, обычно в возрасте от 4 до 12 лет.

В дополнение к классической форме с ранним началом спектр заболеваний, связанных с MECR, также включает фенотип с более поздним началом с атрофией зрительного нерва Лебера | LHON-подобной оптической нейропатией, но без типичных двигательных нарушений и без аномалий базальных ганглиев.

== Причина ==
MEPAN — это врожденное аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное гомозиготностью или сложными гетерозиготными патогенными вариантами гена MECR, кодирующего фермент MECR | митохондриальную транс-2-еноил-КоА-редуктазу (MECR).
МЕПАН может возникнуть у людей любого этнического происхождения, но чаще всего он описывается у людей еврейского происхождения ашкенази. Orphanet относит МЕПАН к категории распространенностименее 1 пораженного человека на 1 000 000 человек.
== Патофизиология ==
MECR кодирует фермент митохондриальной транс-2-еноил-КоА-редуктазы, который катализирует заключительный этап синтеза митохондриальных жирных кислот. Фермент завершает преобразование ацильной цепи ненасыщенной жирной кислоты, связанной с mtACP, в форму насыщенной жирной кислоты. : транс-2-еноил-mtACP + никотинамидадениндинуклеотидфосфат|НАДФН + протон (химия)|H+ → ацил-mtACP + никотинамидадениндинуклеотидфосфат|НАДФ+

Образующиеся виды ацил-mtACP участвуют в нескольких митохондриальных процессах: октаноил-mtACP (C8) служит предшественником синтеза липоевой кислоты и последующего липоилирования белков, в то время как виды ацил-mtACP с более длинной цепью связываются с белками LYRM, участвующими в сборке дыхательной цепи и биогенезе железо-серных кластеров. Активность mtFAS также связана с митохондриальная трансляция (биология)|трансляция, а также уровни полиаминов|полиаминов, включая спермидин и спермин, и биоактивных липидов, таких как лизофосфолипиды и сфинголипиды.
Также сообщалось, что MECR связывается с факторами транскрипции семейства рецепторов, активирующих пролифератор пероксисом|PPAR, и активирует транскрипцию (биологию)|транскрипцию, что указывает на возможную связь между синтезом митохондриальных жирных кислот и регуляцией ядерных генов.

В MEPAN дисфункциональный MECR нарушает синтез жирных кислот в митохондриях, что связано с несколькими нижестоящими митохондриальными аномалиями. Доказательства нарушения липоилирования белков получены на фибробластах пациентов, которые показали снижение липоилирования дигидролипоилтрансацетилазы | DLAT, субъединица пируватдегидрогеназного комплекса, а также DLST, субъединица, продуцируемая комплексом Α-кетоглутаратдегидрогеназы | Используется комплекс 2-оксоадипатдегидрогеназы|2-оксоадипатдегидрогеназный комплекс.
В мышиной модели MEPAN митохондриальное дыхание было снижено в мозжечке, но не в коре головного мозга, что указывает на специфичную для региона митохондриальную дисфункцию, которая также соответствует преимущественно моторному фенотипу.

MECR также связан с метаболизмом иммунных клеток, поскольку потеря «Mecr» Т-клетками|специфическая для Т-клеток у мышей нарушала приспособленность активированных рецепторов CD4|CD4+ Т-клеток и их воспалительную функцию, что может иметь отношение к иммунной функции у пациентов с MEPAN.

== Диагностика ==
Подозрение на MEPAN возникает на основании клинической картины, в частности, из-за раннего начала двигательных нарушений, атрофии зрительного нерва и аномалий базальных ганглиев на МРТ. Для подтверждения требуется молекулярно-генетическое исследование, которое может проводиться либо в виде анализа одного гена гена MECR, либо в виде мультигенной панели на основе фенотипа, такой как панель дистонии. Если клиническая картина неясна отличается от Чтобы отличить от других дистоний, возникающих в детском возрасте, можно провести более комплексное генетическое обследование, обычно с использованием секвенирования экзома, но также и с использованием секвенирования генома. Диагноз ставится, когда клиническая картина соответствует MEPAN и патогенные или вероятно патогенные варианты обнаруживаются в обеих копиях гена MECR.

=== Дифференциальный диагноз ===
Дифференциальный диагноз включает заболевания с перекрывающимися признаками, такие как двигательные расстройства, начинающиеся в детстве, изменения сигнала в базальных ганглиях на МРТ или атрофия зрительного нерва. К ним относятся синдром Лея, атрофия зрительного нерва Лебера|Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON), глутаровая ацидурия#глутаровая ацидурия 1-го типа|глутаровая ацидурия 1-го типа, 2-гидрокси-глутаровая ацидурия | D-2-гидроксиглутаровая ацидурия, биотин-чувствительная болезнь базальных ганглиев | биотин-тиамин-зависимая болезнь базальных ганглиев, болезнь Хантингтона, хорея-акантоцитоз, дентаторубро-паллидолуизовая атрофия | дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия (DRPLA), болезнь Вильсона и нейродегенерация с отложением железа в головном мозге (НБИА).

== Лечение ==
Лекарственное лечение MEPAN еще не разработано.
=== Экспериментальные терапевтические подходы ===
В литературе упоминается эмпирическое лечение митохондриальными пищевыми добавками|пищевыми добавками («Мито-коктейль») из убихинона-10|коэнзима Q10, рибофлавина, тиамина, липоевой кислоты|альфа-липоевой кислоты, каприловой кислоты|октановой кислоты, витамина Е и аскорбиновой кислоты|витамина С, но их эффективность не доказана. Похожий подход с липоевой кислотой и формулой с высоким уровнем триглицеридов со средней длиной цепи изменили профили жирных кислот в плазме крови и мозжечке на модели мышей с нокаутом клеток Пуркинье Mecr, но не предотвратили ни потерю клеток Пуркинье, ни нейродегенерацию.

В доклинических исследованиях по перепрофилированию лекарств эхинокандины были идентифицированы как возможные кандидаты на терапию для MEPAN. На дрожжевых моделях с моделируемыми человеческими вариантами MECR спасение было показано только в миссенс-мутациях | миссенс-вариантах, в которых сохранялся свернутый белок MECR.
Доклиническая генная терапия MEPAN, основанная на самокомплементарном векторе AAV9 (генная инженерия) |, находится в разработке. Предполагается, что вектор будет MECR. ввести и привести к сильной экспрессии белка MECR в нервной ткани на моделях мышей.
Доклинические исследования также показали, что в митохондрии клеток человека можно ввести белково-инженерный фермент бактериальной липоат-протеин-лигазы А (LplA) для обхода нарушенного синтеза липоевой кислоты de novo.
== См. также ==

* Комбинированная малоновая и метилмалоновая ацидурия (СМАММА)

* [https://rarediseases.info.nih.gov/disea ... n-syndrome Дистония, начало в детстве, с атрофией зрительного нерва и аномалиями базальных ганглиев] в Национальном центре развития трансляционных наук |GARD
* [https://rarediseases.org/rare-diseases/ ... c-disorder Неврологическое расстройство, связанное с MECR] в Национальной организации по редким заболеваниям|NORD
* [https://omim.org/entry/617282 Дистония, начавшаяся в детстве, с атрофией зрительного нерва и аномалиями базальных ганглиев] на сайте Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM
* [https://www.orpha.net/en/disease/detail/508093 Синдром МЕПАН] в Orphanet



Категория:Генетические заболевания
Категория:Митохондриальные болезни
Категория:Заболевания в неврологии
Категория:Редкое заболевание

Подробнее: https://de.wikipedia.org/wiki/MEPAN-Syndrom