Блексимениб ⇐ Васина Википедия

[wiki_en]

'' 'Bleximenib' '' (международное непременное имя | Inn: Bleximenib, Кодекс развития: '' 'Jnj-752766617' '' ')-это исследование перорального препарата, разработанное подразделом Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceuticals для лечения острая лейкемия.
Bleximenib специально предназначен для лечения острых лейкемий, несущих перегруппировки KMT2A или мутации NPM1, генетические изменения, которые в совокупности влияют на приблизительно 40% случаев острой миелоидной лейкоза (AML).
== Фон и разработка ==

=== Контекст заболевания ===
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с перестройками KMT2A и мутациями NPM1 представляет собой значительную неудовлетворенную медицинскую потребность в гематологической онкологии. Перестановки KMT2A происходят в 10% острых лейкозов и связаны с неблагоприятным прогнозом, в то время как мутации NPM1 происходят в до 30% случаев AML, образуя наиболее распространенное генетическое изменение у взрослых острой миелоидной лейкозы.
Эти генетические изменения создают зависимость от белкового комплекса Menin-KMT2A для поддержания выживаемости и пролиферации лейкозных клеток, что делает их привлекательными мишенями для подходов точной терапии. Традиционные схемы химиотерапии показали ограниченную эффективность в этих популяциях пациентов, особенно в рецидиве или рефрактерных условиях, подчеркивая критическую потребность в новой целевой терапии.
=== Drug Discovery ===
Bleximenib был разработан в рамках целевого портфеля онкологии Johnson & Johnson, опираясь на научное понимание взаимодействия Menin-KMT2A как терапевтической цели. Соединение было разработано для достижения высокой селективности и потенции против белка Менина, сохраняя при этом благоприятные фармацевтические свойства для перорального введения.

== Механизм действия ==

Bleximenib functions as a highly selective, orally bioavailable inhibitor of the protein-protein interaction between menin and KMT2A. The drug demonstrates exceptional potency with IC50 values ​​of 0.1 nM in humans, 0.045 nM in mice, and ≤0.066 nM in dogs, indicating consistent activity across species.

=== Молекулярная цель ===
Первичной мишенью Bleximenib является белок менин, который образует критический комплекс с KMT2A в лейкозных клетках. Менин служит важным кофактором, который облегчает KMT2A-опосредованную транскрипционную активацию онкогенных программ. В нормальной физиологии менин действует как супрессор опухоли, но в контексте kmt2a-реорганированной или NPM1-мутантной лейкемии взаимодействие менин-KMT2A становится важным для поддержания лейкоза.

=== Cellular Effects ===
В kmt2a-реорганированном (KMT2A-R) и NPM1-мутанте (NPM1C) острой лейкозы Bleximenib нарушает связь менина с KMT2A, что приводит к снижению критических программ экспрессии онкогенных генов, включая HOXA9 и MEIS1.
* Ингибирование пролиферации лейкозных клеток
* Индукция апоптоза (запрограммированная гибель клеток)
* Продвижение клеточной дифференцировки | Миелоидная дифференциация
* Разрушение поддержания лейкозных стволовых клеток

Селективность bleximenib для лейкозных клеток, несущих эти специфические генетические изменения, обеспечивает терапевтическое окно, которое может минимизировать токсичность для нормальных кровеопоэтических клеток.

== Клиническая разработка ==

=== Фаза 1 исследование монотерапии ===
Первичное клиническое исследование Bleximenib проводится в рамках клинического исследования фазы I | Фаза 1/Фаза II Клиническое исследование | Исследование 2 фазы 2 первого в человеке (NCT04811560), оценивающее препарат как монотерапию у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными острыми лейкемией, несущими клиническими поправками CMT2A, или мутациями NPM1.
В исследовании используется стандартная конструкция эскалации дозы 3+3 в фазе 1 для установления максимальной переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы фазы 2 (RP2D). По состоянию на обновление 2023 года 58 пациентов получали блексимениб, причем у 56 пациентов были рецидивировавшие/рефрактерные ОМЛ и 2 пациента, имеющие рецидивирующие/рефрактерные все. Перестробки KMT2A были идентифицированы у 33 пациентов (57%) и мутаций NPM1 у 25 пациентов (43%).
Недавние презентации на ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH) предоставили обновления об оптимизации дозы и определении RP2D из этого текущего исследования.
=== Исследования комбинированной терапии ===
Множественные подходы к комбинированной терапии исследуются для оптимизации терапевтического потенциала bleximenib:

==== Комбинация venetoclax и азацитидина ====
Исследование фазы 1B оценивает Bleximenib в сочетании с venetoclax и азацитидином как для рецидивного/рефрактерного ОМЛ, так и для недавно диагностированных пациентов с ОМЛ, которые не имеют права на интенсивную химиотерапию. Данные, представленные в 2025 году, продемонстрировали многообещающую антилейкемическую активность с помощью этой комбинации триплета, демонстрируя обнадеживающие показатели ответов и управляемые профили безопасности.
==== Интенсивная комбинация химиотерапии ====
Отдельное исследование фазы 1B (NCT05453903) исследует Bleximenib в сочетании с интенсивными схемами химиотерапии у недавно диагностированных пациентов с ОМЛ с перестройками KMT2A или изменениями NPM1.
=== Клинические конечные точки и биомаркеры ===
Клинические испытания оценивают несколько конечных точек, включая:

* '' «Первичные конечные точки: ''» безопасность, терпимость и определение RP2D
* '' Вторичные конечные точки: '' 'Общая частота ответов (ORR), полная скорость ремиссии (CR), продолжительность ответа, общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS)
* '' Исследовательские конечные точки: '' 'Оценка минимальных остаточных заболеваний (MRD), фармакокинетические параметры и корреляции биомаркеров

== Профиль безопасности ==

Ранние клинические данные свидетельствуют о том, что Bleximenib имеет управляемый профиль безопасности, согласующийся с другими агентами в классе ингибиторов Menin. В исследовании монотерапии фазы 1 побочные явления 3 или выше наблюдались у 17 пациентов (29%), включая нейтропения (10%), что ожидается, учитывая механизм действия и популяцию пациентов.

=== Неблагоприятные события ===
Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включают:

* Нейтропения (низкое количество клеток лейкоцитов)
* Тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов)
* Анемия (низкое количество эритроцитов)
* Желудочно -кишечные эффекты (тошнота, диарея)
* Усталость

=== Синдром дифференциации ===
Синдром дифференцировки, известный классный эффект ингибиторов менин, сообщалось с низкими показателями в клинических испытаниях bleximenib. Это состояние, характеризующееся лихорадкой, удержанием жидкости и легочными инфильтратами, управляемо с соответствующими протоколами мониторинга и вмешательства, включая введение кортикостероидов.

=== Безопасность сердца ===
Комплексный мониторинг безопасности сердца не показал существенных сигналов продления интервала QT (QTC), связанных с лечением Bleximenib, отличив его от некоторых других целевых методов лечения в разработке.

== Доклинические исследования ==

Обширные доклинические исследования установили научную основу для клинической разработки Bleximenib. Исследования, опубликованные в рецензируемых журналах, продемонстрировали эффективность соединения в нескольких моделях лейкемии как «in vitro», так и «in vivo».

=== Исследования эффективности ===
Исследования, опубликованные в «крови» (журнал) | Кровь », показали, что Bleximenib демонстрировал надежную доклиническую эффективность против NPM1-Mutant и CMT2A, изменяемого AML и B-клеточного острого лимфобластического лейкоза (B-ALL) в качестве монотерапии и в комбинации с Gilteritinib, Azacitidine и/OR Venetoclax.
=== Механистическое понимание ===
Исследования, опубликованные в «Haematologica», дали подробную механистическую информацию о том, как Bleximenib ухудшает пролиферацию и стимулирует дифференцировку первичных клеток пациентов с ОМЛ. Исследования продемонстрировали влияние соединения на долгосрочную способность пролиферации и механизмы уклонения от иммунитета, обеспечивая важное понимание его терапевтического потенциала.
=== Комбинированное обоснование ===
Доклинические исследования предоставили научное обоснование для различных комбинированных подходов, демонстрируя синергетические эффекты, когда Bleximenib объединяется с:

* Venetoclax (ингибитор Bcl-2)
* Азацитидин (ингибитор ДНК метилтрансферазы)
* Гилтеритиниб (ингибитор FLT3)
* Стандартные цитотоксические химиотерапевтические агенты

== Химия и фармакология ==

=== Химическая структура ===
Bleximenib имеет молекулярную формулу c₃₂h₅₀fn₇o₃ с молекулярной массой 611,82 г/моль.
=== Фармакологические свойства ===
Bleximenib разработан как перорально биодоступная небольшая молекула с фармацевтическими свойствами, оптимизированными для клинического введения. Соединение демонстрирует:

* Высокая селективность для взаимодействия Menin-KMT2A
* Наномолярная активность среди доклинических видов
* Подходящая пероральная биодоступность для дозирования один раз в день
* Соответствующий фармакокинетический профиль для клинической разработки

=== Фармакокинетика ===
Соединение было разработано для достижения соответствующих уровней воздействия для терапевтической эффективности при сохранении приемлемого профиля безопасности. Клинические исследования продолжаются для характеристики полного фармакокинетического профиля у людей.

== Связанный менин ингибиторы ==

Bleximenib является частью растущего класса ингибиторов менин, разработанных для аналогичных показаний. Наиболее продвинутым соединением в этом классе является Revumenib (SNDX-5613), которое получило одобрение FDA в ноябре 2024 года после демонстрации последовательной эффективности в пяти ключевых испытаниях, достигнув уровня MRD-негативных уровней 70–90% в обоих kmt2a-ретрелах, и NPM1-мутации Leukemias.
Другие ингибиторы менин в клинической разработке включают Ziftomenib и DSP-5336, каждый из которых имеет различные фармакологические профили и стратегии развития. Конкурентный ландшафт отражает высокий интерес к этой цели и потенциал для нескольких агентов для обслуживания различных популяций пациентов или комбинированных стратегий.

== Состояние регулирования ==

По состоянию на сентябрь 2025 года Bleximenib остается исследовательским препаратом без одобрения регулирующих органов со стороны любого органа здравоохранения. В соединении присваивается код уникального идентификатора ингредиента (UNII) DCN5WEN78T Национальным центром продвижения трансляционных наук (NCATS).



Подробнее: https://en.wikipedia.org/wiki/Bleximenib