Цитохром P450 (отдельные ферменты) ⇐ Васина Википедия

[wiki_en]

В биохимии «ферменты цитохрома P450» были идентифицированы во всех царствах (биологии) | царствах жизни: животных, растениях, грибах | грибах, простейших, бактериях и археях, а также в вирусах.
==P450 у людей==
Человеческие P450 представляют собой в основном мембраносвязанные белки
Проект «Геном человека» выявил 57 человеческих генов, кодирующих различные ферменты цитохрома P450.
===Метаболизм лекарств===

P450 являются основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств, на их долю приходится около 75% общего метаболизма.
Суперсемейство ферментов CYP450 включает 57 активных подмножеств, семь из которых играют роль в метаболизме большинства фармацевтических препаратов.
====Лекарственное взаимодействие====
Многие лекарства могут увеличивать или уменьшать активность различных изоферментов P450, либо индуцируя биосинтез изофермента (регуляция экспрессии генов | индукция ферментов), либо путем прямого ингибирования активности P450 (ингибирование ферментов). Классический пример включает противосудорожные | противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, который индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Влияние на активность изофермента P450 является основным источником неблагоприятных лекарственных взаимодействий, поскольку изменения активности фермента P450 могут влиять на метаболизм лекарств и их медицинский клиренс. Например, если одно лекарство ингибирует метаболизм другого лекарства, опосредованный P450, второе лекарство может накапливаться в организме до токсических уровней. Следовательно, эти лекарственные взаимодействия могут потребовать корректировки дозировки или выбора лекарств, которые не взаимодействуют с системой P450.

Многие субстраты CYP3A4 представляют собой препараты с узким терапевтическим индексом, например амиодарон
====Взаимодействие других веществ====
Соединения природного происхождения также могут индуцировать или ингибировать активность P450. Например, было обнаружено, что биоактивные соединения | биоактивные соединения, обнаруженные в грейпфрутовом соке и некоторых других фруктовых соках, включая бергамоттин, дигидроксибергамоттин и парадицин-А, ингибируют опосредованный CYP3A4 метаболизм взаимодействий грейпфрута с лекарственными средствами | некоторых лекарств, что приводит к увеличению биодоступности. и, следовательно, велика вероятность передозировки.
Другие примеры:
* Зверобой, распространенное растительное лекарственное средство. Регуляция экспрессии генов | индуцирует CYP3A4, но также ингибирует CYP1A1, CYP1B1. * Курение табака индуцирует CYP1A2 (примерами субстратов CYP1A2 являются клозапин, оланзапин и флувоксамин) * Также было показано, что сок карамболы | карамболы в относительно высоких концентрациях ингибирует CYP2A6 и другие P450. * Трибутилолово ингибирует цитохром P450, что приводит к маскулинизации моллюсков. * Было показано, что золотарник с двумя его известными алкалоидами берберином и гидрастином изменяет ферментативную активность маркера P450 (с участием CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4).
===Другие специальные функции P450===

====Стероидные гормоны====
Подмножество ферментов цитохрома P450 играет роль в синтезе стероидных гормонов (стероидогенезе) надпочечниками, половыми железами и периферическими тканями:
* CYP11A1 (также известный как P450scc или P450c11a1) в митохондриях надпочечников|митохондриях влияет на «активность, ранее известную как 20,22-десмолаза» (стероидная 20α-гидроксилаза, стероидная 22-гидроксилаза, боковая цепь холестерина|расщепление боковой цепи).< бр /> * CYP11B1 (кодирующий белок P450c11β), обнаруженный во внутренней митохондриальной мембране коры надпочечников, обладает стероидной 11β-гидроксилазной, стероидной 18-гидроксилазной и стероидной 18-метилоксидазной активностью.
* CYP11B2 (кодирующий белок P450c11AS), обнаруженный только в митохондриях клубочковой зоны надпочечников, обладает стероидной 11β-гидроксилазной, стероидной 18-гидроксилазной и стероидной 18-метилоксидазной активностью.
* CYP17A1 в эндоплазматическом ретикулуме коры надпочечников обладает стероидной 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью.
* CYP21A2 (P450c21) в коре надпочечников осуществляет активность 21-гидроксилазы.
* CYP19A (P450arom, ароматаза) в эндоплазматическом ретикулуме гонад, головного мозга, жировой ткани и других местах катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены.

====Полиненасыщенные жирные кислоты и эйкозаноиды====
Определенные ферменты цитохрома P450 играют решающую роль в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) до биологически активных межклеточных сигнальных молекул (эйкозаноидов) и/или метаболизации биологически активных метаболитов ПНЖК до менее активных или неактивных продуктов. Эти CYP обладают ферментной активностью цитохрома P450 омега-гидроксилазы и/или эпоксигеназы.
* CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1 метаболизируют эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют арахидоновую кислоту (т.е. АК) до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 19-НЕТЕ; см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота | 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота); эйкозапентаеновая кислота (т.е. ЭПК) в эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (т.е. EEQ); и докозагексаеновую кислоту (т.е. DHA) в эпоксидокозапентаеновые кислоты (т.е. EDP).
* CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 и CYP2J2 метаболизируют эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АК до эпоксиэйкозатетраеновых кислот (т.е. ЭЭТ); EPA для EEQ; и DHA в EDP.
* CYP2S1 метаболизирует ПНЖК до сигнальных молекул: он метаболизирует АК до EET и EPA до EEQ.
* CYP3A4 метаболизирует АК в сигнальные молекулы EET.
* CYP4A11 метаболизирует эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: он метаболизирует АК до 20-НЕТЕ и ЕЕТ; он также гидроксилирует DHA до 22-гидрокси-DHA (т.е. 12-HDHA).
* CYP4F2, CYP4F3A и CYP4F3B (последние два CYP см. в разделе CYP4F3) метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АК до 20-НЕТЕ. Они также метаболизируют EPA до 19-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (19-HEPE) и 20-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (20-HEPE), а также метаболизируют DHA до 22-HDA. Они также инактивируют или снижают активность сигнальных молекул: метаболизируют лейкотриен В4 (LTB4) до 20-гидрокси-LTB4, 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5-НЕТЕ) до 5,20-диНЕТЕ, 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту (5- оксо-ЭТЕ) в 5-оксо, 20-гидрокси-ЭТЕ, 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (12-НЕТЕ) в 12,20-диНЕТЕ, ЭЭТ в 20-гидрокси-ЭЕТ и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
* CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют EPA до EEQ и DHA до EDP. Они также метаболизируют АК до 18-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (18-НЕТЕ) и 19-НЕТЕ.
* CYP4F11 инактивирует или снижает активность сигнальных молекул: метаболизирует LTB4 до 20-гидрокси-LTB4, (5-НЕТЕ) до 5,20-диНЕТЕ, (5-оксо-ЭТЕ) до 5-оксо,20-гидрокси-ЭТЕ , (12-HETE) в 12,20-diHETE, (15-HETE) в 15,20-diHETE, EET в 20-гидрокси-EET и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
* CYP4F22 ω-гидроксилатирует чрезвычайно длинные «жирные кислоты с очень длинной цепью», то есть жирные кислоты, длина которых составляет 28 или более атомов углерода. ω-гидроксилирование этих особых жирных кислот имеет решающее значение для создания и поддержания функции водного барьера кожи; аутосомно-рецессивные инактивирующие мутации CYP4F22 связаны с пластинчатым подтипом ихтиоза врожденной ихтиозиформной эритродермии у людей.
===Семейства CYP у человека===
У человека имеется 57 генов и более 59 псевдогенов, разделенных на 18 семейств генов цитохрома P450 и 43 подсемейства.Nelson D (2003). [http://drnelson.uthsc.edu/human.P450.table.html Цитохромы P450 у человека]. Проверено 9 мая 2005 г. Это краткое описание генов и белков, которые они кодируют. Подробную информацию можно найти на домашней странице Номенклатурного комитета цитохрома P450.

== P450 у других видов ==

=== Животные ===
У других животных часто больше генов P450, чем у людей. Зарегистрированные числа варьируются от 35 генов у губки Amphimedon Queenslandica до 235 генов у головохордовых Branchiostoma floridae. Предполагается, что большинство ферментов CYP обладают монооксигеназной активностью, как и большинство исследованных CYP млекопитающих (за исключением, например, ароматазы | CYP19 и тромбоксан-А-синтазы | CYP5). Секвенирование генов и геномов намного опережает биохимические характеристики ферментативных функций, хотя было обнаружено множество генов с близкой гомологией (биологией)|гомологией к CYP с известной функцией, что дает ключ к разгадке их функциональности.

Классы P450, которые чаще всего исследуются на животных, кроме человека, либо участвуют в биологии развития (например, ретиноевая кислота или метаболизм гормонов), либо участвуют в метаболизме токсичных соединений (таких как гетероциклические амины или полиароматические углеводороды). Часто существуют различия в регуляции генов или ферментных функциях P450 у родственных животных, которые объясняют наблюдаемые различия в восприимчивости к токсичным соединениям (например, неспособность собак метаболизировать ксантины, такие как кофеин). Некоторые лекарства подвергаются метаболизму у обоих видов с помощью разных ферментов, в результате чего образуются разные метаболиты, в то время как другие лекарства метаболизируются у одного вида, но выводятся в неизмененном виде у другого вида. По этой причине реакция одного вида на вещество не является надежным показателем воздействия этого вещества на человека. Разновидностью дрозофилы пустыни Сонора, которая использует повышенную экспрессию гена CYP28A1 для детоксикации кактусовой гнили, является «Drosophila mettleri». Мухи этого вида адаптировали активацию этого гена из-за воздействия высоких уровней алкалоидов в растениях-хозяевах.

P450 были тщательно исследованы на мышах, крысах, собаках, рыбках данио и индейках.
CYP также широко изучались у насекомых, часто для выявления устойчивости к пестицидам. Например, CYP6G1 связан с устойчивостью к инсектицидам у устойчивой к ДДТ Drosophila melanogaster
=== Микробный ===
Микробные цитохромы Р450 часто являются растворимыми ферментами и участвуют в разнообразных метаболических процессах. Распределение P450 у бактерий очень вариабельно: многие бактерии не имеют идентифицированных P450 (например, E.coli). Некоторые бактерии, преимущественно актиномицеты, имеют многочисленные P450 (например, * Цитохром P450 cam (CYP101A1), происходящий из Pseudomonas putida, использовался в качестве модели для многих цитохромов P450 и был первой трехмерной структурой белка цитохрома P450, решенной с помощью рентгеновской кристаллографии. Этот фермент является частью каталитического цикла гидроксилирования камфоры, состоящего из двух стадий переноса электрона от путидаредоксина, белкового кофактора, содержащего кластер 2Fe-2S.
* Цитохром P450 eryF (CYP107A1), происходящий из актиномицета бактерии Saccharopolyspora erythraea, отвечает за биосинтез антибиотика эритромицина путем C6-гидроксилирования макролида 6-дезоксиэритронолида B.
* Цитохром P450 BM3 (CYP102A1) почвенной бактерии Bacillus megaterium катализирует НАДФН-зависимое гидроксилирование нескольких длинноцепочечных жирных кислот в положениях от ω–1 до ω–3. В отличие от почти всех других известных CYP (за исключением CYP505A1, цитохрома P450 foxy), он представляет собой природный слитый белок между доменом CYP и электронодонорным кофактором. Таким образом, BM3 потенциально очень полезен в биотехнологических приложениях. * Цитохром P450 119 (CYP119A1), выделенный из термофильной археи Sulfolobus solfataricus
=== Грибы ===

Широко используемые противогрибковые препараты #имидазол, триазол и тиазольные противогрибковые препараты | класс противогрибковых препаратов азола действуют путем ингибирования 14α-деметилазы цитохрома P450 грибов.
=== Растения ===

Цитохромы Р450 участвуют в различных процессах роста, развития и защиты растений. Подсчитано, что гены P450 составляют примерно 1% генома растения.
Цитохромы P450 играют роль в защите растений – участвуют в биосинтезе фитоалексина, метаболизме гормонов и биосинтезе различных вторичных метаболитов.
В биосинтезе фитоалексинов, антимикробных соединений, вырабатываемых некоторыми растениями, участвуют ферменты P450 CYP79B2, CYP79B3, CYP71A12, CYP71A13 и CYP71B15. На первом этапе биосинтеза камалексина образуется индол-3-ацетальдоксим (IAOx) из триптофана и катализируется либо CYP79B2, либо CYP79B3. Затем IAOx немедленно превращается в индол-3-ацетонитрил (IAN) и контролируется либо CYP71A13, либо его гомологом CYP71A12. Последние два этапа пути биосинтеза камалексина катализируются CYP71B15. На этих этапах из цистеин-индол-3-ацетонитрила (Cys(IAN)) образуется индол-3-карбоновая кислота (DHCA) с последующим биосинтезом камалексина. Есть некоторые промежуточные этапы этого пути, которые остаются неясными, но хорошо известно, что цитохром P450 играет решающую роль в биосинтезе камалексина и что этот фитоалексин играет важную роль в защитных механизмах растений.
Цитохромы P450 в значительной степени ответственны за синтез жасмоновой кислоты (JA), общей гормональной защиты растительных клеток от абиотических и биотических стрессов. Например, P450, CYP74A, участвует в реакции дегидратации с образованием ненасытного оксида аллена из гидропероксида.
Ароматическая О-деметилаза цитохрома P450, состоящая из двух отдельных частей: белка цитохрома P450 (GcoA) и трехдоменной редуктазы, важна благодаря своей способности превращать лигнин, ароматический биополимер, распространенный в клеточных стенках растений, в возобновляемые углеродные цепи. в катаболическом комплексе реакций. Короче говоря, это помощник на важном этапе преобразования лигнина.

==Подсемейства InterPro==
Подсемейства InterPro:
* Цитохром Р450, В-класс. * Цитохром P450, митохондриальный. * Цитохром Р450, Е-класс, I группа. * Цитохром Р450, Е-класс, группа II * Цитохром Р450, Е-класс, группа IV. * Ароматаза
Клозапин, имипрамин, парацетамол, фенацетин Гетероциклические ариламины
Индуцибельность и дефицит CYP1A2 на 5-10%
окисляют уропорфириноген до уропорфирина (CYP1A2) в метаболизме гема, но они могут иметь дополнительные неоткрытые эндогенные субстраты.
индуцируются некоторыми полициклическими углеводородами, некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме и обугленной пище.

Эти ферменты представляют интерес, поскольку в анализах они могут превращать соединения в канцерогены.
Высокие уровни CYP1A2 связаны с повышенным риском рака толстой кишки. Поскольку фермент 1А2 может индуцироваться курением сигарет, это связывает курение с раком толстой кишки.
* * * * *

== Дальнейшее чтение ==
* * * * * *

ЕС 1.14
Фармакокинетика
Метаболизм
Интегральные мембранные белки

Подробнее: https://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrom ... l_enzymes)